항암제와 같이 전체 생존기간(OS, Overall survival)을 주요 평가 변수로 하는 임상시험에서 OS를 구하는 새로운 통계 방법으로 '코퓰러(Copula, 균등분포 간의 결합확률분포)'의 필요성과 방법론이 제시되어 눈길을 끈다.

삼성제약은 GV1001의 췌장암 임상시험에서 사용된 코퓰러 통계에 대한 논문이 지난 15일 SCIE 국제학술지 ‘의학연구의 통계적 방법(Statistical Methods in Medical Research, 이하 SMMR)’ 인터넷판에 게재됐다고 16일 밝혔다.

세이지 퍼블리싱(SAGE Publishing) 저널인 SMMR은 임팩트 팩터(Impact Factor, 피인용 지수)가 3.021로, 평균 피인용 지수가 2.75인 Medicine 분야에서 전체 학술지의 상위 30%에 가까운 세계적 권위를 인정받는 국제학술지이다.

이번에 SMMR에 게재된 논문은 연세대학교 의과대학 소화기내과 조중현 교수, 연세대학교 의과대학 소화기내과 송시영 교수, 연세대학교 의과대학 의생명시스템 정보학과 정인경 교수, 서던캘리포니아대학교 (USC) 경제학과 문형식 교수, USC 경제학과 기어트 리더(Geert Ridder) 교수, USC 경제학과 잔 가오(Zhan Gao) 연구원이 공동 연구한 ‘임의적 중도절단이 있는 생존기간의 코퓰러를 사용한 생존함수 측정법 (원제: Copula graphic estimation of the survival function with dependent censoring and its application to analysis of pancreatic cancer clinical trial)’이다.

본 논문은 삼성제약이 지난 2015년부터 약 5년간 국내에서 진행한 췌장암 3상 임상시험에서 사용한 코퓰러를 분석한 내용으로, 전체 생존기간(OS, Overall survival)의 생존확률 함수를 추정하는데 있어 흔히 사용되는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정법 등 기존 통계방법의 한계를 지적하고 대안으로 코퓰러를 사용한 추정법을 제안했다.

논문에서는 췌장암과 같이 예후가 좋지 않은 중증질환에서는 임상시험에 참가한 환자들이 생존기간과 관련이 있는 사유로 중도 탈락하는 경우가 발생하는데, 전체 생존기간 분석 시 이 같은 의존적 중도절단(censoring)의 경우에 사용할 수 있는 통계 기법을 적용하여 더 정확한 분석이 이루어져야 한다고 제시했다.

논문에 따르면, 카플란-마이어 추정법 등 기존의 통계 방법은 임의적 중도절단 하에서만 유효한 방법이며, 만일 의존적 중도절단이 발생하게 되면 왜곡된 추정 결과를 도출하게 된다.

본 논문이 저명한 국제 저널에 게재되면서 생존기간이 주요 척도가 되는 다른 질환 치료제의 임상시험에서도 통계 왜곡을 막을 수 있는 방법으로 코퓰러를 사용한 생존함수 추정법이 유효하게 쓰일 수 있음을 제시했다는 점에서 높은 평가를 받고 있다.

삼성제약 관계자는 “국내외 모두 의존적 중도절단의 부분을 정교하게 반영하는 통계기법이 점점 더 적극적으로 고려되어지고 있는 것이 전반적인 추세이다”라고 강조하며, “이번 논문이 저명 학술지에 게재되면서 췌장암 치료제 임상시험 분석에 사용되었던 코퓰러 방식이 임의적 중도절단이 있는 생존기간 분석에 적합했음을 재확인 받아 뿌듯하다”고 말했다.

한편, 삼성제약은 임상시험의 세부 결과를 담은 논문을 투고 중에 있으며, 논문 게재 후 정식 신약 허가에 나설 예정이다.