카이노스메드(284620)는 KM-819의 다계통 위축증(MSA) 한국 임상2상 이중맹검 해제에 따른 유효성 결과를 통해 MSA 질환 및 파킨슨병(PD)에서 치료제로서 KM-819의 가능성을 확인하였다며, 그 결과를 12일 기업설명회를 통해 발표했다.

본 임상시험의 유효성 평가를 위해 도입한 지표는 1) MSA 임상 유효성 평가 지표로 최초로 도입한 PET 이미징 분석과 2) MSA 환자의 증상과 기능 평가 국제표준 척도인 UMSARS total, UPDRS III이다.

● PET 이미징 분석 유효성 결과
(결과발표: KM-819 MSA 한국 임상2상 PI분당차병원 이종식 교수)

PET 이미징 분석은 뇌의 이미징 사진을 통해 도파민 수송체의 밀도를 시각화 한 것이며, FP-CIT PET과 FDG PET 2 가지를 활용하였다. 국제 표준 척도인 UMSARS의 검사의 한계를 넘어 바이오마커로서의 활용가능성을 가진 평가지표를 도입했다는 점에서 매우 혁신적이고 주목할 필요가 있다.

PET 이미징 검사 수치는 baseline 기준으로 그 차이가 심할수록 병의 진행이 많이 일어났음을 의미한다. 이번 분석은 임상시험 참여 9개월 전 vs 투약개시 vs 약물투여후 9개월 째에 촬영한 PET 이미징 결과수치들을 분석하였으며, 약물투여 9개월째 촬영을 완료한 환자는 총 6명이다.

FP-CIT PET은 도파민 수송체를 평가하는 방식이며, 방사성 표지자를 사용하여 도파민 신경세포 단말이 있는 뇌의 미상핵과 피각 앞부분을 촬영하고 이를 정량화한다. 투약개시 시점부터 약물투여후 9개월까지의 연간 병의 진행율은 대조군 대비 KM-819 치료군에서 마이너스이거나 제로에 가까운 경향성을 확인하였다. 이는 약물 투여후가 투여전보다 도파민 세포의 감소가 현저히 낮추고 병의 진행이 느리게 될 수 있는 KM-819의 치료효과가 나타나거나 가능성이 있음을 시사한다.

FDG PET 은 소뇌의 포도당 대사를 통해 뇌의 에너지 소비를 시각화 한 것으로 소뇌위축을 가장 민감하게 정량적으로 측정하는 분석기법이다. 뇌의 특정 부위에서 포도당 대사 비율이 감소하면 신경세포의 손상 또는 기능저하가 일어났음을 의미한다.

9개월 약물투약후 위약군은 포도당 대사율이 감소 경향성을 보이지만, KM-819 치료군에서는 포도당 대사율이 감소하지 않고 투약전과 유사한 것으로 볼 때, KM-819 치료효과의 가능성을 시사한다.

● 국제 표준 척도인 UMSARS 유효성 결과

UMSARS는 일상생활 활동기능 검사인 Part1과 운동기능의 장애수준을 검사하는 Part2를 12주, 24주, 36주에 각각 병원을 방문하여 검사를 실시하고 종합화 한 Total Score로 분석되었다. 임상시험이 중단되기 전까지 총 68명이 등록(KM-819 치료군 34명, 대조군 34명) 하였고, 이중 35명이 12주차, 10명이 24주차, 6명이 36주차까지 검사를 완료하였다.

최초 약물 투여 전 측정된 검사수치를 baseline으로 규정하고, baseline 기준에서 각 주차별로 검사된 수치 사이의 변화값을 “change from baseline” 이라 한다. 시간이 지남에 따라 변화값이 낮을수록 병의 진행이 느려졌다고 할 수 있다.

대조군과 치료군 각각 12주차의 change from baseline은 1.4, 1.9였고, 24주차는 3.8, 5.2로 두 군 모두 큰 차이 없어 보이는 듯하다가, 36주차에 대조군은 2.7, 치료군은 -0.7로 치료군에서 병의 진행이 급속히 완화됨을 확인할 수 있었다.

이 의미는 KM-819 치료군은 최초 baseline 기준 약물투여 36주차에 오히려 -0.7 더 낮아진 것으로, 9개월(36주)이 지났음에도 최초 측정한 것보다 오히려 개선된 경향성을 보여준 것이다.

2022년 Movement disorder에서 발표된 타 그룹의 MSA 약물 개발 논문에 따르면, 자연사에 이른 MSA 환자의 UMSARS total 수치를 볼 때, baseline을 기준으로 유럽인들의 경우 36주째 10이상, 미국인들의 경우 5이상 병이 진행되는 연구결과가 보고되었다. (Mov. Disord. 2022 Jan 18;37(4):778–789)

이러한 연구결과를 볼때, 이번에 분석된 KM-819군의 결과는 병의 진행을 지연 또는 정지시키는 것을 넘어 오히려 개선시키는 결과이며, 이를 통해 환자의 운동기능의 개선/회복의 가능성을 보여줄 수 있을것으로 회사에서는 판단하고 있다.

다만, 36주차까지 약물투여를 완료한 환자의 수는 6명밖에 되지 않아 통계적 유의미성을 언급할 수는 없지만, 치료 효과의 경향성을 확인할 수 있는 부분이다.

● UPDRS III 검사

UPDRS III 검사는 파킨슨병(PD) 환자의 파킨슨 증상을 평가하기 위해 오래전부터 사용되어 온 척도로, MSA를 포함한 비정형 파킨슨증에서도 파킨슨증을 측정하기 위해 사용된다. 특기할 점은, 이 척도는 중뇌 도파민 세포수와, 그리고 도파민 PET 측정치와도 상관 관계가 증명된 임상척도이다.

KM-819 치료군 7명에서 약물투여후 12주, 24주 기간과 약물중단 후 12주, 24주 기간의 UPDRS III 점수를 비교하였다. KM-819 투약중인 12주, 24주에는 질환이 더 이상 진행되지 않는 경향성을 보였다. 반면에, 약물 중단 12주 이후부터 24주(6개월)까지는 병의 진행이 급속도로 진전되는 추이가 다시 나타나 KM-819의 약물 치료효과 경향성이 대조적으로 나타났다. 이는 적은 환자수임에도 불구하고 p value=0.07 수준으로 통계적 유의미함에 근접한 수준이다.

임상시험 책임자인 분당차병원의 이종식 교수는 “KM-819 치료군(n=7)과 위약군(n=8)에서 각각 약물 복용과 약물 중단시 UPDRS III 수치를 비교시, KM-819 치료군은 위약군과는 달리 약물 복용 6개월 기간동안 UPDRS III 점수가 10%를 증가하지 않았지만, 약물 중단 후 6개월 째에는 그 점수가 현저한 차이(p=0.07)를 보여, KM-819가 MSA 질환에 효과가 있음을 시사하는 결과를 확인할 수 있다.”라고 하였다.

그러면서 “KM-819 치료효과의 가능성을 조기에 확인할 수 있었던 이유는 임상시험 중에 환자에게서 보인 이상반응 이슈로 임상자진철회를 하였고, 이를 통해 임상시험의 이중맹검을 해제할 수 있게 되면서 KM-819 약물효과의 경향성을 확인할 수 있었다.” 면서 “이를 활용하여 비록 숫자는 작으나 사람에서의 “개념증명 (proof of concept)”를 시사하는 전화위복의 기회로 활용할 것이다.”고 회사관계자는 설명했다.

● 자진철회 배경 및 향후 계획

지난해 11월 임상시험에 참여한 소수의 환자들에게서 간 이상반응이 발생하였다. 간 효소 염증 수치가 정상치보다 3배이상 보일 경우에는 임상시험 가이드라인에 따라 투약한 약물을 중단하고 환자의 이상반응을 치료해야 한다. 그래서, 임상시험을 실시한 기관에서 이를 조치하였고, 정상적으로 회복이 되었다.

식약처에는 이러한 상황이 보고되었으며, 회사는 현 프로토콜보다 더 빈번한 2주 간격의 간기능 검사를 통해 이러한 상황이 재발되지 않도록 관리하고, 기존 복용 약물과의 충돌 이슈 등도 고려하여 추가의 프로토콜을 확립하였다. 하지만, 임상시험이 중단 기간이 7개월 이상되어 식약처는 제대로 된 유효성 분석이 어렵다고 판단하고 자진철회를 권고하였다. 회사는 이를 받아들여 다시 시작하는 것으로 결정하였다고 회사는 설명하였다.

MSA 한국 임상2상의 재개는 기존 임상에 참여하였던 환자들도 다시 스크리닝을 통해 참여할 수 있으며, 현재 관련 서류정리가 완료되면 식약처에 제출하고 재개를 할 계획이다.

● MSA 질환 설명

MSA는 알파시누클레인 단백질의 비정상적 축적이 주요 신경세포에 독성을 유발하여 세포손상과 사멸을 일으켜 운동 및 자율신경계 장애로 이어지는 파킨슨병과 유사한 병리기전을 가진 치명적인 질환이다. 발병되면 병의 진행이 파킨슨병보다 매우 빠르며, 발병 후 6~10년 사이 사망에 이르게 되는 질환이며, 현재 치료제가 없는 상황이다.

전세계적으로 MSA 환자수는 2023년 15만명에 이르고 있으며, 2036년 약 20만명에 이르는 희귀질환이다. 글로벌데이터 시장분석 보고에 따르면, 2030년 약 6천억원의 시장이 형성될 것으로 추정하고 있으며, 개발하고 있는 주요 회사들에서 신약이 나올 경우 이 시장을 빠르게 점유할 수 있을 것으로 전망하고 있다.

● MSA 질환을 선정한 이유

MSA 질환이 희귀질환임에도 불구하고, 카이노스메드가 이 질환을 대상으로 임상시험을 실시하게 된 이유는 Dr. Barlow와 이종식 교수의 적극적인 추천이 있었다고 회사에서는 전했다. 도파민 신경세포의 사멸을 억제하고 회복할 수 있다는 KM-819의 듀얼 작용기전아래 다양한 퇴행성 뇌신경계 질환의 동물 실험에서 PD와 MSA에서 유의미한 결과를 확인했었다. 그리고, 병의 진행이 매우 심한 MSA 모델에서도 치료효과가 있음을 확인하고, 임상시험에서 치료효과를 확인하게 된다면, 파킨슨병 치료제 개발의 성공가능성은 더욱 높다라는 이유 때문이다. 또한, 희귀질환이라는 점에서 한국에서 임상결과를 집약적으로 빨리 완료할 수 있을것이라는 전략이 있었다.

● KM-819는 작용기전 설명
(발표자: 카이노스메드 CTO, KM-819 발명자: 김은희 부사장)

카이노스메드가 자체 개발하고 있는 KM-819는 현재 개발되는 신약들과는 달리 동시에 듀얼 액션 기능을 하는 새로운 매커니즘을 가진 퇴행성 뇌신경계 혁신신약이다. 특히, KM-819는 경구용 치료제로 주사제, 수술 등의 방법으로 접근하지 않아도 된다는 점에서 시장 범용성 및 환자 편의성이 높아 업계의 관심이 높다.

KM-819의 첫 번째 기능은 도파민 분비 신경세포의 사멸에 관여하는 FAF1(Fas-Associated Factor1)의 과활성화를 억제시켜 신경세포의 사멸 방지 및 보호 효과를 가져 온다. 두번째 기능은 알파시누클레인의 축적에 관여하는 자가포식(autophagy) 활성을 증가시켜 알파시누클레인(α-synuclein)의 응집을 저해하여 신경세포를 보호하는 기능이다.

우리나라를 포함하여 전세계적으로 개발되고 있는 다수의 약물들은 알파시누클레인을 직접적으로 타깃해 저해하는 것이 대세이며 다른 단백질을 타깃하는 약물들도 개발되고 있으나 듀얼 액션을 통해 신경세포 보호효과를 가지는 약물은 KM-819가 유일한 것으로 알려졌다.

● 경영계획 (발표자: 카이노스메드 이기섭 대표이사)

카이노스메드의 이기섭 대표이사는 “비록 자진철회라는 아픔이 있었지만 MSA 질환에서의 개념증명의 기회를 얻었고, 다양한 평가지표를 통해 PD에서도 치료효과가 높을 것이라는 Dr. Barlow의 오피니언 등이 있어 성공에 대한 확신과 자신감을 갖게 되었다. 이는 향후 투자유치 및 기술이전 가속화를 견인하게 될 것이다.”라고 전했다.

“이를 위해 미국의 다수의 VC 및 Family 투자 office 등의 재무적 투자자와 바이오텍, 대형제약사 등의 전략적 투자자들과 카이노스메드 및 자회사인 FAScinate로의 투자유치를 이끌어 내기 위한 논의를 진행하고 있다.”고 현재 진행상황을 가감없이 설명했다.

그러면서 $15~20M 수준과 $30M 수준 2차례로 나누어서 카이노스메드에게 필요한 시간엄수와 KM-819 임상비용을 확보할 것이라고 투자자들과 소통하였다.

또한, 회사는 신약개발 파이프라인을 넘어 카이노스메드의 향후 사업에 대해 2가지 청사진을 언급하였다. 하나는 1) AI 바이오마커 이미징 분석 기술 접목을 통한 CRO 이미지분석 서비스 사업이고, 또 하나는 2) 파킨슨병 잠복기 진단에 따른 예방적 치료 솔루션을 제공하겠다는 청사진이다.

이미징 분석 CRO 분석 사업은 고해상도(High Resolution)와 짧은 시간안에 많은 데이터를 처리량(High Throughput)을 앞세운 SAO 이미징 기술 확보를 통해 신약개발에 중요한 바이오마커 이미징 분석을 실시하고, AI 이미징 분석 기술의 고도화를 통한 맞춤형 솔루션까지 제공하는 사업이다. 신약개발 사업에서의 고위험, 장시간이라는 단점을 보완하고, 단시간내 수익창출을 실현하여 기업의 연속성을 유지할 수 있는 포부이다. 바이오마커 분석 CRO 서비스의 이용 범위 확대를 위해 미국 빅파마와 프로젝트 협업관계를 구축도 빠르게 추진할 수 있을 것으로 회사측에서는 기대하고 있다.

뿐만 아니라 KM-819의 개발이 성공할 때를 기대하면서 시장 확대를 위해 의료진과 진단개발사와의 협업을 통한 파킨슨병의 잠복기 진단 개발 및 KM-819를 예방적 치료제로 확장 사업도 추진할 계획이다. 이는 진단과 치료제 동시 확보를 통한 시장 확대와 더불어 신경퇴행성 질환 진단/치료의 선두주자로 성장을 기대하고 검토중이라고 전했다.